Massenspektrometer

专利摘要:
Esist ein Massenspektrometer offenbart, bei dem die experimentellbestimmten Masse-Ladungs-Verhältnissevon Ionen zusammen mit einem Fehlerband für jede Bestimmung des Masse-Ladungs-Verhältnissesmitgeteilt werden. Das Fehlerband kann beispielsweise eine 95%-Vertrauenswahrscheinlichkeitreflektieren, daß dasreale, wahre, tatsächlicheoder akzeptierte Masse-Ladungs-Verhältnis der Ionen innerhalb desFehlerbandes liegt. Durch genaues Bestimmen des Fehlerbands können diemöglichenKandidatenionen in einer Datenbank genau beschränkt werden, während auchvor einer übermäßigen Beschränkung geschützt wird.
公开号:DE102004017272A1
申请号:DE200410017272
申请日:2004-04-07
公开日:2004-11-18
发明作者:Robert Harold Knutsford Bateman；Jeff Hyde Brown；Martin Altrincham Green
申请人:Micromass UK Ltd；
IPC主号:G01N27-62

专利说明:
[0001] Dievorliegende Erfindung betrifft ein Massenspektrometer und ein Verfahrenzur Massenspektrometrie.
[0002] BekannteMassenspektrometer messen einen Wert des Masse-Ladungs-Verhältnisses für Analytionen in einer Probeund teilen diesen mit. Das bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis wirdals repräsentativfür dieSumme der Massen der einzelnen in einem Analytmolekül vorhandenenAtome plus oder minus der Restmasse von einem oder mehreren Elektronen(abhängigvom Ladungszustand und von der Polarität des Moleküls bei der Messung) angesehen.Die Masse-Ladungs-Einheitberuht auf einer Masseneinheit, die 1/12 der Masse des häufigstenKohlenstoffisotops (¹²C) ist, und einerLadungseinheit, die gleich der Ladung eines Elektrons ist.
[0003] HerkömmlicheMassenspektrometer verarbeiten Massenspektrumsdaten und berechnendas Masse-Ladungs-Verhältnisdetektierter Ionen. Die Genauigkeit einer Masse-Ladungs-Verhältnismessunghängt jedochvon dem bestimmten Typ des verwendeten Massenanalysators, der Mengeder Analytprobe und den Bedingungen, unter denen eine bestimmteProbe massenanalysiert wird, ab.
[0004] Wenngleichmanche herkömmlicheMassenspektrometer in der Lage sind, das Masse-Ladungs-Verhältnis einesIons mit einer verhältnismäßig hohenPräzisionund Genauigkeit zu messen, sind herkömmliche Massenspektrometernicht in der Lage, die Genauigkeit jeder einzelnen Masse-Ladungs-Verhältnismessung zubestimmen, die sich auf eine unbekannte Probe bezieht.
[0005] Ohneeine Schätzungder Genauigkeit der Masse-Ladungs-Verhältnismessungist es jedoch ungewiß, welcherBereich des Masse-Ladungs-Verhältnissesberücksichtigtwerden sollte, wenn beispielsweise eine Datenbank atomarer Elementeund ihrer Isotope verwendet wird, um mögliche elementare Zusammensetzungenzu bestimmen, die Masse-Ladungs-Verhältnissehaben, die demjenigen des Analytions im wesentlichen ähneln. Ähnlich istes auch nicht bekannt, welcher Bereich des Masse-Ladungs-Verhältnissesberücksichtigt werdensollte, wenn eine Datenbank bekannter Moleküle durchsucht wird, um eine Übereinstimmungfür ein Analytionzu finden. Es sei bemerkt, daß dieAnzahl der möglichenKandidatenionen dramatisch zunimmt, wenn ein verhältnismäßig breitesMasse-Ladungs-Verhältnisfensterberücksichtigtwerden muß.
[0006] Esist daher erwünscht,ein verbessertes Verfahren zur Massenspektrometrie und ein verbessertes Massenspektrometerbereitzustellen.
[0007] Gemäß einemAspekt der vorliegenden Erfindung ist daher vorgesehen: ein Massenspektrometermit: einem Massenanalysator und einem Verarbeitungssystem,wobei das Verarbeitungssystem dafür eingerichtet ist, Massenspektrumsdatenzu erhalten, um ein Masse-Ladungs-Verhältnis von n verschiedenen inden Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspezies zu bestimmenund ein jeweiliges Fehlerband fürdas bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies zu berechnen, wobei die Wahrscheinlichkeitoder das Vertrauen, daß dasreale, wahre, tatsächlicheoder akzeptierte Masse-Ladungs-Verhältnis einer Ionenspezies indas jeweilige berechnete Fehlerband fällt, größer oder gleich x % ist.
[0008] Gemäß verschiedenenAusführungsformender vorliegenden Erfindung kann n 1, 2 – 5, 5 – 10, 10 – 15, 15 – 20, 20 – 25, 25 – 30, 30 – 35, 35 – 40, 40 – 45, 45 – 50, ≥ 50, ≥ 60, ≥ 70, ≥ 80, ≥ 90 oder ≥ 100 sein.
[0009] Gemäß wenigerbevorzugten Ausführungsformenkann x < 1, 1 – 5, 5 – 10, 10 – 15, 15 – 20, 20 – 25, 25 – 30, 30 – 35, 35 – 40, 40 – 45, 45 – 50 sein.Gemäß bevorzugterenAusführungsformenkann x 50 – 55,55 – 60,60 – 65,65 – 70,70 – 75,75 – 80,80 – 85oder 85 – 90sein. Gemäß besondersbevorzugten Ausführungsformenkann x 90 – 91,91 – 92,92 – 93,93 – 94,94 – 95,95 – 96,96 – 97,97 – 98,98 – 99,99 – 99,5, 99,5 – 99,95,99,95 – 99,99 oder 99,99 – 100sein.
[0010] DasMassenspektrometer kann weiter Mittel zum Mitteilen des Masse-Ladungs-Verhältnisseszumindest einiger der n Ionenspezies zusammen mit dem jeweiligenberechneten Fehlerband fürjedes Masse-Ladungs-Verhältnisaufweisen.
[0011] DieMassenspektrumsdaten schließenvorzugsweise Daten ein, die sich auf die Zeit beziehen, zu der verschiedeneIonenspezies detektiert wurden. Die Daten, die sich auf die Zeit beziehen,zu der verschiedene Ionenspezies detektiert wurden, werden vorzugsweisein Daten umgewandelt, die sich auf das Masse-Ladungs-Verhältnis derIonen beziehen. Die Daten, die sich auf die Zeit beziehen, zu derverschiedene Ionenspezies detektiert wurden, werden vorzugsweiseunter Verwendung einer Kalibrierfunktion in Daten umgewandelt, diesich auf das Masse-Ladungs-Verhältnisder Ionen beziehen.
[0012] AlsTeil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies kann das Verarbeitungssystembei der Verwendung den systematischen Fehler beim Bestimmen desMasse-Ladungs-Verhältnissesder Ionen schätzen.
[0013] DasVerarbeitungssystem schätztvorzugsweise bei der Verwendung die Genauigkeit eines bei der Massenkalibrierungverwendeten mathematischen Modells. Gemäß einer Ausführungsformkann der Fehler infolge der Massenkalibrierung geschätzt werden.
[0014] DerFehler infolge der Verwendung von einer oder mehreren internen Referenzenoder Kalibrierstoffen kann geschätztwerden. Vorzugsweise überwachtdas Verarbeitungssystem als Teil des Prozesses zum Berechnen einesjeweiligen Fehlerbands fürdas bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies Änderungen der Detektionszeitvon einer oder mehreren internen Referenzen oder Kalibrierstoffen.
[0015] Gemäß einerAusführungsformkann die Stabilitätoder Instabilitätdes Massenspektrometers nach der Massenkalibrierung geschätzt werden.Vorzugsweise schätztdas Verarbeitungssystem bei der Verwendung als Teil des Prozesseszum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies den Fehler infolge einerDrift des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierung. Die Wirkungvon Änderungender Betriebsbedingungen des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierungkann geschätztwerden.
[0016] Gemäß eineranderen Ausführungsformwird die Wirkung eines Benutzereingriffs nach der Massenkalibrierunggeschätzt.Die Wirkung externer Einflüsseauf das Massenspektrometer nach der Massenkalibrierung kann auchgeschätztwerden. Gemäß einerweiteren Ausführungsformwird die Wirkung der Stabilitätoder Instabilitäteiner Leistungsversorgung des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierunggeschätzt.Vorzugsweise schätztdas Verarbeitungssystem bei der Verwendung als Teil des Prozesseszum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies die Wirkung von Temperaturänderungenauf das Massenspektrometer nach der Massenkalibrierung.
[0017] Eskann die Wirkung von Interferenzänderungennach der Massenkalibrierung geschätzt werden. Die Interferenzkann auf ein oder mehrere interne Referenz- oder Kalibrierionenzurückzuführen sein,die mit einem oder mehreren Analytionen interferieren. Die Interferenzkann auf ein oder mehrere Analytionen zurückzuführen sein, die mit einem odermehreren internen Referenz- oder Kalibrierionen inter ferieren. DieInterferenz kann auf ein oder mehrere Hintergrund- oder chemischeRauschionen zurückzuführen sein,die mit einem oder mehreren internen Referenz- oder Kalibrierioneninterferieren. Alternativ bzw. zusätzlich kann die Interferenz aufein oder mehrere Hintergrund- oder chemische Rauschionen zurückzuführen sein,die mit einem oder mehreren Analytionen interferieren.
[0018] AlsTeil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies kann das Verarbeitungssystembei der Verwendung die seit der letzten Kalibrierung des Massenspektrometersverstrichene Zeit schätzen.Das Verarbeitungssystem kann auch bei der Verwendung die Wirkungder thermischen Ausdehnung von einer oder mehreren Komponenten desMassenspektrometers nach der Massenkalibrierung schätzen.
[0019] Gemäß einerweiteren Ausführungsformkann das Verarbeitungssystem bei der Verwendung den Fehler infolgevon Raumladungs-Abstoßungseffekteninnerhalb des Massenspektrometers schätzen. Der Fehler infolge vonRaumladungs-Abstoßungseffektenkann zumindest teilweise unter Berücksichtigung der beobachtetenIntensitätvon einer oder mehreren Ionenspezies bestimmt werden.
[0020] AlsTeil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies kann das Verarbeitungssystembei der Verwendung den währendder Massenkalibrierung aufgezeichneten Fehler schätzen.
[0021] Gemäß einerbesonders bevorzugten Ausführungsformkann das Verarbeitungssystem bei der Verwendung den statistischenFehler oder zufälligenFehler bei der Bestimmung des Masse-Ladungs-Verhältnisses der Ionen schätzen. Insbesonderekann das Verarbeitungssystem bei der Verwendung die Unbestimmtheit oderStandardabweichung der Detektionszeit von einer oder mehreren Ionenspeziesschätzen.Gemäß einer wenigerbevorzugten Ausführungsformkann das Verarbeitungssystem, insbesondere bei Verwendung eines Fouriertransformations-Ionenzyklotronresonanz-Massenanalysators,bei der Verwendung die Unbestimmtheit oder Standardabweichung derDetektionsfrequenz von einer oder mehreren Ionenspezies schätzen.
[0022] Vorzugsweiseschätztdas Verarbeitungssystem als Teil des Prozesses zum Berechnen einesjeweiligen Fehlerbands fürdas bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies bei der Verwendung denFehler infolge der Ionendetektionsstatistik. Das Verarbeitungssystemkann bei der Verwendung den Fehler infolge einer unzureichendenAbtastung schätzen.
[0023] Gemäß eineranderen Ausführungsformschätztdas Verarbeitungssystem als Teil des Prozesses zum Berechnen einesjeweiligen Fehlerbands fürdas bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies bei der Verwendung den Fehlerinfolge von Rechenfehlern. Vorzugsweise schätzt das Verarbeitungssystemals Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies bei der Verwendung denFehler infolge von Rundungsfehlern.
[0024] DasVerarbeitungssystem kann bei der Verwendung den Fehler in einerMitteilungsausnahmesituation schätzen,wobei eine oder mehrere Ionenspezies innerhalb der Massenspektrumsdatenausreichend verfälschtsind oder in ausreichendem Maßedurch Interferenz beeinträchtigtsind, damit das berechnete jeweilige Fehlerband der Ionen nichtmitgeteilt wird.
[0025] AlsTeil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies kann das Verarbeitungssystembei der Verwendung den Fehler infolge einer Masseninterferenz schätzen, wobeiHintergrund- oder Interferenzionen mit im wesentlichen ähnlichenMasse-Ladungs-Verhältnissenwie Analytionen die Fähigkeitzum Auflösender Analytionen und der Hintergrund- oder Interferenzionen beeinträchtigen.Der Fehler infolge der Masseninterferenz kann durch Vergleichender Form einer beobachteten Massenspitze von den Massenspektrumsdatenmit der Form einer theoretischen Massenspitze geschätzt werden.Der Fehler infolge der Masseninterferenz kann beispielsweise durchVergleichen der Abweichung der Form einer beobachteten Massenspitzeentweder mit einer Gaußverteilung,einer Kosinusquadratverteilung, einer anderen mathematischen Funktionoder einem von der Form von einer oder mehreren Massenspitzen dereinen oder mehreren internen Referenz- oder Kalibrierionen abgeleitetenProfil geschätztwerden.
[0026] Gemäß eineranderen Ausführungsformschätztdas Verarbeitungssystem als Teil des Prozesses zum Berechnen einesjeweiligen Fehlerbands fürdas bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies bei der Verwendung den Fehlerinfolge der Sättigungeines Detektors. Gemäß einer anderenAusführungsformkann das Verarbeitungssystem bei der Verwendung den Fehler infolgeeiner Sättigungder Signalverstärkungschätzen.Gemäß eineranderen Ausführungsformkann das Verarbeitungssystem bei der Verwendung den Fehler infolgevon Totzeiteffekten oder verpaßtenZählungeneines Ionenzähldetektorsschätzen.
[0027] AlsTeil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies kann das Verarbeitungssystembei der Verwendung den Fehler infolge des Ansprechens eines Ionendetektorsschätzen.
[0028] Gemäß eineranderen Ausführungsformkann das Verarbeitungssystem bei der Verwendung den Fehler infolgedes Ansprechens eines Elektronen- oder Photoelektronenvervielfachersschätzen.
[0029] DasVerarbeitungssystem kombiniert vorzugsweise mehrere Schätzungenverschiedener Fehler. Die mehreren Schätzungen verschiedener Fehlerwerden vorzugsweise durch Addieren der quadrierten Schätzungenkombiniert.
[0030] Gemäß einerbevorzugten Ausführungsformweist das Massenspektrometer weiter Mittel auf, die dafür eingerichtetsind, bei der Verwendung eine Datenbank zu durchsuchen, um ein odermehrere Ionen zu suchen, von denen bekannt ist, daß sie Masse-Ladungs-Verhältnisseaufweisen, die innerhalb eines Bereichs liegen, der in Beziehungzum bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnis von einem oder mehrerenIonen und dem jeweiligen berechneten Fehlerband für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnissteht. Die Datenbank kann Einzelheiten zu Biopolymeren, Proteinen,Peptiden, Polypeptiden, Oligonucleotiden, Oligonucleosiden, Aminosäuren, Kohlenhydraten,Zuckern, Lipiden, Fettsäuren,Vitaminen, Hormonen, DNA-Abschnitten oder Fragmenten, cDNA-Abschnittenoder Fragmenten, RNA-Abschnitten oder Fragmenten, mRNA-Abschnitten oder Fragmenten,tRNA-Abschnitten oder Fragmenten, polyclonalen Antikörpern, monoclonalenAntikörpern,Ribonucleasen, Enzymen, Metaboliten, Polysacchariden, phosphoroliertenPeptiden, phosphorolierten Proteinen, Glycopeptiden, Glycoproteinenoder Steroiden aufweisen. Zusätzlichbzw. alternativ kann die Datenbank Einzelheiten zu den Elektronenstoß-Massenspektrenvon Verbindungen aufweisen. Beispielsweise können die Bibliotheken von Wileyund/oder NBS durchsucht werden.
[0031] Gemäß einerAusführungsformweist das Massenspektrometer weiter Mittel zum Berechnen elementarerZusammensetzungen mit Masse-Ladungs-Verhältnissen innerhalb eines berechnetenFehlerbands des bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisses von einer oder mehrerenIonenspezies auf. Die elementaren Zusammensetzungen werden vorzugsweiseunter Verwendung der bekannten Massen oder Masse-Ladungs-Verhältnisseatomarer Elemente oder Gruppen von Elementen und/oder ihrer Isotopeberechnet.
[0032] Gemäß einerAusführungsformist das Verarbeitungssystem dafüreingerichtet, bei der Verwendung eine oder mehrere interessierendeVerbindungen zu definieren und zumindest einige der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder zumindest einiger derverschiedenen in den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspeziesabzufragen, um herauszufinden, ob die eine oder die mehreren interessierendenVerbindungen in das Fehlerband zumindest einiger der verschiedenenIonenspezies fallen.
[0033] Gemäß einerAusführungsformist das Verarbeitungssystem dafüreingerichtet, bei der Verwendung ein oder mehrere interessierendeMasse-Ladungs-Verhältnissezu definieren und zumindest einige der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder zumindest einiger der verschiedenenin den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspezies abzufragen,um herauszufinden, ob die eine oder die mehreren interessierendenMasse-Ladungs-Verhältnissein das Fehlerband zumindest einiger der verschiedenen Ionenspeziesfallen.
[0034] Gemäß einerAusführungsformist das Verarbeitungssystem dafüreingerichtet, bei der Verwendung eine oder mehrere interessierendeVerbindungen zu definieren und zumindest einige der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder verschiedener Ionenspeziesabzufragen, die anhand mehrerer Massenspektren beobachtet wurden,welche übereinen Zeitraum aufgenommen wurden, um herauszufinden, ob die eineoder die mehreren interessierenden Verbindungen in das Fehlerband zumindesteiniger der anhand der mehreren Massenspektren beobachteten verschiedenenIonenspezies fallen.
[0035] Gemäß einerAusführungsformist das Verarbeitungssystem dafüreingerichtet, bei der Verwendung ein oder mehrere interessierendeMasse-Ladungs-Verhältnissezu definieren und zumindest einige der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder verschiedener Ionenspeziesabzufragen, die anhand mehrerer Massenspektren beobachtet wurden,welche übereinen Zeitraum aufgenommen wurden, um herauszufinden, ob das eineoder die mehreren interessierenden Masse-Ladungs-Verhältnissein das Fehlerband zumindest einiger der anhand der mehreren Massenspektrenbeobachteten verschiedenen Ionenspezies fallen.
[0036] DasMassenspektrometer weist vorzugsweise weiter eine Elektrosprayionisations-Ionenquelle ("ESI-Ionenquelle"), eine Atmosphärendruck-Ionenquellemit chemischer Ionisation ("APCI-Ionenquelle"), eine Atmosphärendruck-Photoionisations-Ionenquelle("APPI-Ionenquelle"), eine Laserdesorptionsionisations-Ionenquelle("LDI-Ionenquelle"), eine induktivgekoppelte Plasma-Ionenquelle ("ICP-Ionenquelle"), eine Elektronenstoß-Ionenquelle("EI-Ionenquelle"), eine Ionenquellemit chemischer Ionisation ("CI-Ionenquelle"), eine Feldionisations-Ionenquelle("FI-Ionenquelle"), eine Ionenquellemit schnellem Atombeschuß ("FAB-Ionenquelle"), eine Flüssig-Sekundärionen-Massenspektrometrie-Ionenquelle("LSIMS-Ionenquelle"), eine Atmosphärendruckionisations-Ionenquelle ("API-Ionenquelle"), eine Felddesorptions-Ionenquelle ("FD-Ionenquelle"), eine matrixunterstützte Laserdesorptionsionisations-Ionenquelle("MALDI-Ionenquelle") und eine Desorption/Ionisation-auf-Silicium-Ionenquelle ("DIOS-Ionenquelle") auf. Die Ionenquellekann eine kontinuierliche oder eine gepulste Ionenquelle sein.
[0037] DasMassenspektrometer umfaßtvorzugsweise einen Flugzeit-Massenanalysator,einen Quadrupol-Massenanalysator, einen Penning- oder Fouriertransformations-Ionenzyklotronresonanz-Massenanalysator("FTICR-Massenanalysator"), eine 2D- oder lineare Quadrupol-Ionenfalleund eine Paul- oder 3D-Quadrupol-Ionenfalle.
[0038] Gemäß einemanderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zurMassenspektrometrie mit den folgenden Schritten vorgesehen: Erhaltenvon Massenspektrumsdaten unter Verwendung eines Massenspektrometers, Bestimmeneines Masse-Ladungs-Verhältnissesvon n verschiedenen in den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspeziesund Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies, wobei die Wahrscheinlichkeitoder das Vertrauen, daß dasreale, wahre, tatsächlicheoder akzeptierte Masse-Ladungs-Verhältnis einer Ionenspezies indas jeweilige berechnete Fehlerband fällt, größer oder gleich x % ist.
[0039] Diebevorzugte Ausführungsformist in der Hinsicht besonders vorteilhaft, daß ein Verständnis des Fehlers in einerMessung des Masse-Ladungs-Verhältnissesund des Gesamtvertrauens in die Zuordnung des Masse-Ladungs-Verhältnisseszu einem Ion besonders nützlichist, wenn die Massenzuordnung beispielsweise zu verwenden ist, um Informationen über dieelementare Zusammensetzung des Ions abzuleiten.
[0040] Diebevorzugte Ausführungsformbetrifft das automatische Schätzenund optionale Berichten überdie erwartete oder geschätzteGenauigkeit individueller Masse-Ladungs-Verhältnismessungen.Herkömmliche Massenspektrometersind hierzu nicht in der Lage.
[0041] Diebevorzugte Ausführungsformbietet automatisch eine Schätzungder Genauigkeit, die fürindividuelle Masse-Ladungs-Verhältnismessungenunbekannter Proben zu erwarten ist. Hierdurch werden genaue Grenzendes Masse-Ladungs-Verhältnissesbereitgestellt, innerhalb derer elementare Kandidatenzusammensetzungenbeispielsweise in einer Datenbank von Analytionen liegen können. DasSchätzender Genauigkeit einer Zuordnung eines Masse-Ladungs-Verhältnisseszu beobachteten Analytionen bietet auch ein Maß für das Vertrauen in solche elementarenZusammensetzungszuordnungen. Es bietet sowohl ein Mittel zum Beschränken desBereichs möglicherelementarer Zusammensetzungen, die möglicherweise berücksichtigtwerden müssen,und es schütztauch vor einer übermäßigen Beschränkung, wodurchdie Möglichkeiteiner falschen Zuordnung der elementaren Zusammensetzung reduziertwird. Die bevorzugte Ausführungsformist auch besonders vorteilhaft, wenn mit Masse-Ladungs-Verhältnissen in einer Bibliothekbekannter Ionen mit bekannten Masse-Ladungs-Verhältnissen verglichen wird.
[0042] DieGenauigkeit einer Masse-Ladungs-Verhältnismessung hängt vonder Streuung der Meßwerteund der Anzahl der Messungen ab. Für eine Normalverteilung vonMessungen kann die Genauigkeit anhand der Standardabweichung σ der Messungenum den Mittelwert und der Anzahl n der Messungen geschätzt werden. DieGenauigkeit einer bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnismessungist die Differenz zwischen dem Mittelwert der Masse-Ladungs-Verhältnismessungenund dem wahren, tatsächlichen,realen oder akzeptierten Masse-Ladungs-Verhältnis des Analytions. Im allgemeinengilt, daß,je genauer die Messung des Masse-Ladungs-Verhältnisses ist, desto kleinerdas Unbestimmtheitsband ist und desto eingeschränkter der Bereich möglicherelementarer Zusammensetzungen ist, die Masse-Ladungs-Verhältnisseaufweisen, welche in dieses Unbestimmtheitsband fallen.
[0043] HerkömmlicheMassenspektrometer und insbesondere Fouriertransformations-Ionenzyklotronresonanz-Massenspektrometer,doppelt fokussierende Magnetsektor-Massenspektrometer, Quer- undLängsbeschleunigungs-Flugzeit-Massenspektrometerund RF-Quadrupol-Massenfilter-Massenspektrometer sind in der Lage,das Masse-Ladungs-Verhältniseines Ions auf wenige Teile je Million (ppm) des wahren Masse-Ladungs-Verhältnisseszu messen. Wenngleich diese Massenspektrometer in der Lage sind,das Masse-Ladungs-Verhältnismit einem hohen Präzisions-und Genauigkeitsgrad zu messen, ist keine Schätzung der Genauigkeit individuellerMasse-Ladungs-Verhältnismessungenmöglich.
[0044] Ohneeine Schätzungder Genauigkeit einer Masse-Ladungs-Verhältnismessungist der Wert oder der Gehalt einer solchen Masse-Ladungs-Verhältnismessungunbekannt. Ein Verständnisdes möglichenFehlers in einer Masse-Ladungs-Verhältnismessungund eine Schätzungdes Vertrauens oder andernfalls in der Zuweisung des Masse-Ladungs-Ver hältnissesfür einindividuelles Ion sind besonders vorteilhaft, wenn die Zuordnungdes Masse-Ladungs-Verhältnisseszu verwenden ist, um Informationen über die elementare Zusammensetzungdes Ions abzuleiten.
[0045] Diebevorzugte Ausführungsformermöglichtes, das Masse-Ladungs-Verhältnisfenster,das zum Berechnen vorgeschlagener elementarer Zusammensetzungenverwendet wird, automatisch zu beschränken.
[0046] Diebevorzugte Schätzungder Genauigkeit des Masse-Ladungs-Verhältnisseskann auch verwendet werden, um ein Suchfenster geeignet festzulegen,wenn versucht wird, das gemessene Masse-Ladungs-Verhältnis oderdie gemessene Masse eines Analytions mit Einzelheiten von Ionenoder Molekülenin Übereinstimmungzu bringen, die in einer Bibliothek von Ionen und Molekülen mitbekannten Masse-Ladungs-Verhältnissenoder Massen enthalten sind.
[0047] VerschiedeneAusführungsformender vorliegenden Erfindung werden nun nur als Beispiel mit Bezug aufdie anliegende Zeichnung beschrieben, wobei:
[0048] 1 eine theoretische Massenspektrumsspitzezeigt,
[0049] 2 die theoretische Massenspektrumsspitzezeigt, in der die Achse des Masse-Ladungs-Verhältnisses in diskrete Probenunterteilt wurde,
[0050] 3 ein unkalibriertes Massenspektrumeiner Referenzverbindung PFTBA zeigt,
[0051] 4 zeigt, wie Restfehlernach der Massenkalibrierung recht hoch sein können, falls das Massenspektrometernur unter Verwendung einer verhältnismäßig kleinenDatenmenge kalibriert wird,
[0052] 5 zeigt, wie die Restfehlernach der Massenkalibrierung kleiner, jedoch nicht unerheblich sind, fallsdas Massenspektrometer unter Verwendung einer verhältnismäßig großen Datenmengekalibriert wird,
[0053] 6 einen Abschnitt einesMassenspektrums zeigt, wobei eine Auflösung von 10000 ausreicht, um zweiverschiedene Ionen aufzulösen,
[0054] 7 einen Abschnitt einesMassenspektrums zeigt, wobei zwei verschiedene Ionen nicht aufgelöst werdenkönnen,
[0055] 8 die Restfehler und dasberechnete 95-%-Vertrauensintervall nach dem Kalibrieren gemäß der bevorzugtenAusführungsformzeigt, und
[0056] 9 ein Massenspektrum gemäß der bevorzugtenAusführungsformzeigt, wobei das Masse-Ladungs-Verhältnis einzelner Ionen zusammenmit dem jeweiligen Fehler in der Bestimmung des Masse-Ladungs-Verhältnissesdes Ions mitgeteilt wird.
[0057] Einebevorzugte Ausführungsformder vorliegenden Erfindung wird nun beschrieben. Die bevorzugte Ausführungsformbeinhaltet das Erreichen eines repräsentativen Werts für die Präzision undGenauigkeit einer einzelnen Messung des Masse-Ladungs-Verhältnisses.Hierzu werden vorzugsweise zahlreiche Fehlerquellen geschätzt undzumindest einige dieser Fehler dann kombiniert und zusammen mitjeder einzelnen Messung des Masse-Ladungs-Verhältnisses mitgeteilt.
[0058] Einigeder Fehlerquellen, die an einer einzelnen Messung des Masse-Ladungs-Verhältnissesbeteiligt sind und welche vorzugsweise geschätzt werden, umfassen statistischeoder zufälligeFehler, wie Fehler infolge von Ionendetektionsstatistiken, Fehlerinfolge einer unzureichenden Abtastfrequenz, Rechenfehler (beispielsweiseAbrundungsfehler) und währendder Massenkalibrierung aufgezeichnete Fehler.
[0059] Ineinigen FällenkönnenDaten so sehr beschädigtsein, daß keineSchätzungdes Massenmeßfehlers zuverlässig berechnetoder mitgeteilt werden kann. Diese Situationen schließen dieWirkungen von Masseninterferenzen, eine Detektorsättigungund Fehler infolge einer Instabilität oder Drift des Massenspektrometers nacheiner Kalibrierung oder zwischen Kalibrierungen ein.
[0060] DerzufälligeFehler bei der Bestimmung des Masse-Ladungs-Verhältnisseseines Ions wird häufig durchdie Ionenstatistik dominiert. Eine Massenspektrumsspitze in einemMassenspektrum ist das Ergebnis des Detektierens einer Anzahl voneiner Ionenquelle erzeugter Ionen. Ein Beispiel einer theoretischenMassenspitze ist in 1 dargestellt. 1 zeigt eine theoretischeMassenspitze, die fürIonen mit einem Masse-Ladungs-Verhältnis von 300 beobachtet werdenkann. Die detektierten Ionen, die alle von der gleichen Ionenspeziessind, haben eine Verteilung der Masse-Ladungs-Verhältnisse,die um einen Mittelwert zentriert ist und innerhalb einer definiertenMasseneinhüllendenliegt. Je schmaler die Massen- oder Spitzeneinhüllende ist, desto mehr istein Massenspektrometer in der Lage, zwischen Ionen mit sehr kleinenDifferenzen des Masse-Ladungs-Verhältnisses zu unterscheiden.Die MassenauflösungR kann als:
[0061] Fallsdie Verstärkungseigenschaftendes Detektions- und Verstärkungssystemsbekannt sind, kann die Flächeder Massenspektrumsspitze in bezug auf die absolute Anzahl der Ioneninnerhalb der Massen- oder Spitzeneinhüllenden ausgedrückt werden.
[0062] In 2 wurde die Skala des Masse-Ladungs-Verhältnissesin eine Anzahl diskreter Proben unterteilt. Jede Probe wird durcheine Indexnummer i beschrieben, und jeder Indexnummer i ist einWert des Masse-Ladungs-VerhältnissesM_i zugeordnet. Es wurde der Einfachheithalber angenommen, daß diey-Achse die an jedem bestimmten Wert des Masse-Ladungs-VerhältnissesM_i gemessene absolute Anzahl der Ionen I_i darstellt. Es wird auch angenommen, daß jedesdetektierte Ion zu einem Signal derselben Amplitude führt. Der MittelwertM_mean dieser Verteilung ist gegeben durch:
[0063] Diein 2 dargestellte Massenspektrumsspitzekann als eine Wahrscheinlichkeitsverteilung mit einer PopulationsvarianzV von Ionenankünftenangesehen werden, die anhand
[0064] DieStandardabweichung σ_M um den Mittelwert für diese Ausgangspopulationist gegeben durch: σ_M = √V
[0065] Ausder theoretischen Statistik ergibt sich, daß, falls der Wert des Masse-Ladungs-Verhältnissesauf der Grundlage eines zu dieser Verteilung gehörenden einzigen aufgezeichnetenIons gemessen wird, der für diesesIon aufgezeichnete Wert M_i die wahrscheinlichsteSchätzungdes Mittelwerts der Verteilung ist. Die geschätzte Unsicherheit dieser Einzelmessungist gegeben durch σ_M.
[0066] Fallsdie Messung fürN Einzelionen wiederholt wird, kann ein durchschnittlicher Mittelwerterzeugt werden. Dieser durchschnittliche Mittelwert weist eine Unbestimmtheitoder Standardabweichung σ_c von
[0067] Dievorstehenden Ausdrückekönnenin Beziehung zu einer Spitzenform gesetzt werden. Die Form einertypischen Massenspektrumsspitze kann jedoch durch eine Gaußverteilunggenähertwerden. Unter Annahme einer Gaußverteilungund δM,definiert bei der vollen Halbwertsbreite (FWHM), ergibt sich:
[0068] Diesermöglichtes, daß dieUnbestimmtheit der Bestimmung des Massenzentrums der Spitze in bezug auf δM und dieAnzahl N der aufgezeichneten Ionen ausgedrückt wird. Der nachstehendeAusdruck ergibt die Unbestimmtheit in der Messung in Masseneinheiten:
[0069] Ausder Integration der GaußschenWahrscheinlichkeitsdichteverteilung ergibt sich, daß etwa 95% der Messungen fürein gegebenes δMund N innerhalb von ± 2σ_c liegen.Diese Spanne wird als 95-%-Vertrauensgrenze bezeichnet.
[0070] Dievorstehend abgeleiteten Gleichungen beschreiben die statistischenBeschränkungender Bestimmung des Massenzentrums der Spitze in einer Situation,in der jedes detektierte Ion ein identisches Ansprechen ergibt.
[0071] Typischerweiseverwenden Massenspektrometer Vervielfachersysteme zum Verstärken desSignals von den einzelnen Ionen, um die Detektion zu gewährleisten.Diese Vervielfacher umfassen Elektronenvervielfacher, Photoelektronenvervielfacherund Mikrokanalplatten in einer Vielzahl von Konfigurationen, undsie werden häufigin Zusammenhang mit elektronischen Verstärkungsvorrichtungen verwendet.Infolge der statistischen Eigenschaften einiger dieser Vorrichtungenweisen Ionen mit dem gleichen Masse-Ladungs-Verhältnis einAnsprechen auf, das durch eine getrennte Wahrscheinlichkeitsverteilungsfunktionbestimmt ist. Wenn ein analoges Signalaufzeichnungssystem (beispielsweiseeine Analog-Digital-Aufzeichnungseinrichtung ADC) verwendet wird,führt dieseVerteilung zu einer Erhöhungder Unbestimmtheit der Bestimmung des Zentrums einer Massenspektrumsspitze.Diese Erhöhungkann berechnet werden, falls die Verteilung des Ionenansprechensgut gekennzeichnet ist und dann in die Schätzung des Fehlers aufgenommenwerden. Wenn ein Ionenzählsystem(beispielsweise eine Zeit-Digital-Aufzeichnungseinrichtung TDC)verwendet wird, braucht dieser Effekt nicht berücksichtigt zu werden.
[0072] Inmanchen Fällenkann es ungenügendbzw. zu wenige Proben übereine Massenspektrumsspitze geben, um ihr Zentrum genau zu bestimmen.Dieser Fehler sollte idealerweise minimiert werden. Falls er jedocherheblich ist, könnteer vorzugsweise in eine endgültigeQuantifizierung des Gesamtfehlers aufgenommen werden.
[0073] Wenndie Masse auf weniger als 1/1000 einer Masseneinheit (gemeinhinals ein Millidalton (mDa) bezeichnet) gemessen wird, ist es wichtig,daß Berechnungenausgeführtwerden und mit einer geeigneten Anzahl von Dezimalstellen angegebenwerden, um unnötigeRundungsfehler zu vermeiden. Falls beispielsweise eine Massenmessungeines Ions mit einem Masse-Ladungs-Verhältnis von 50 ausgeführt wirdund das Ergebnis auf vier Dezimalstellen gerundet wird, beträgt der mögliche Fehlerinfolge dieses Rundens 50,0000 ± 0,00005. In Teile je Million(ppm) ausgedrückt,ist dies 50 ± 1ppm.
[0074] BeimKalibrieren wird eine Referenzverbindung oder eine Mischung vonReferenzverbindungen eingeleitet, woraus sich Massenspektrumsspitzenergeben, die genau bekannte elementare Zusammensetzungen und damitgenau bekannte Masse-Ladungs-Verhältnisse aufweisen. Der experimentellgemessene Wert des Masse-Ladungs-Verhältnisses für jede der Kalibrierungsspitzenwird dann mit den bekannten Referenzwerten des Masse-Ladungs-Verhältnissesverglichen, und eine geeignete Kalibrierfunktion oder geeigneteKalibrierfunktionen könnendann auf folgende experimentelle Daten angewendet werden. Die Kalibrierfunktion gewährleistet,daß eineunbekannte Probe so weit wie möglichrichtig kalibriert wird. Der Zweck dieser Kalibrierfunktion bestehtdarin, den gemessenen Wert des Masse-Ladungs-Verhältnissesvon Referenzionen so dicht wie möglichgegen die theoretische Masse der Referenzverbindung einzustellen.
[0075] Solangestatistische Fehler gering sind, kompensiert diese Prozedur allevorhandenen systematischen Fehler. Systematische Fehler bei Massenmessungensind Verschiebungen des Meßwerts,welche unabhängig davongleich bleiben, wie oft die Messung wiederholt wird. Alle nach demKalibrieren verbleibenden Restfehler können als zufällige Fehlerbehandelt werden.
[0076] Idealerweisesollte währenddes Kalibrierens ein ausreichendes Signal erfaßt werden, so daß der statistischeFehler infolge einer ungenügendenAnzahl von Ionen vernachlässigbarist. Dies ist jedoch möglicherweisenicht immer möglich.
[0077] Anhandder vorstehend entwickelten statistischen Ausdrücke ist es möglich, jederSpitze bei der Kalibrierung einen Wert der Zentroid-Standardabweichungbzw. der Standardabweichung des Massenzentrums zuzuweisen. Dieserkann verwendet werden, um eine geeignete Gewichtung auf jeden Wertdes Masse-Ladungs-Verhältnissesanzuwenden, wenn eine Kalibrierfunktion oder Kalibrierfunktionenan die Kalibrierungsdaten angepaßt werden. Diese Informationenkönnenverwendet werden, um vorherzusagen, wie Fehler infolge der Statistikder anfänglichenKalibrierung die Unbestimmtheit der endgültigen Analytmassenmessungbeeinflussen. Dies wird weiter mit Bezug auf die 3– 5 erläutert.
[0078] 3 zeigt ein unkalibriertesFragmentionen-Massenspektrum überdem Masse-Ladungs-Verhältnisbereichvon 300 – 620,das sich aus einer Referenzverbindung Perfluortributylamin (PFTBA)ergibt, das unter Verwendung einer im positiven Ionenmodus betriebenenElektronenstoß-Ionenquelle("EI-Ionenquelle") erhalten wurde.Die Ionen wurden unter Verwendung eines Querbeschleunigungs-Flugzeit-Massenanalysators analysiert.PFTBA ist ein üblichesReferenzmaterial fürElektronenstoß-Massenspektrometriestudien.Als Ergebnis des Ionisationsprozesses wurde das Molekülion miteinem nominellen Masse-Ladungs-Verhältnis von 671 in eine Anzahlunterschiedlicher Fragmentionen mit unterschiedlichen Masse-Ladungs-Verhältnissenfragmentiert. Das Molekülionläßt sichdaher nicht in dem sich ergebenden Fragmentationsmassenspektrumbeobachten, von dem ein Abschnitt in 3 dargestelltist.
[0079] BeiQuerbeschleunigungs-Flugzeit-Massenanalysatoren ist der Wert desMasse-Ladungs-Verhältnissesproportional zum Quadrat der Flugzeit der Ionen in einem Drift-oder Flugbereich des Massenanalysators. Durch Vergleichen der Wurzelder Flugzeit eines Referenzions mit dem bekannten Masse-Ladungs-Verhältnis desReferenzions kann eine Beziehung zwischen der Flugzeit und dem Masse-Ladungs-Verhältnis festgelegt werden.Diese Beziehung kann dann verwendet werden, um unter Verwendungeines Verfahrens gewichteter kleinster Quadrate einen Kalibrierausdruckzu erzeugen, der auf einem polynomialen Ausdruck dritter Ordnung beruht.
[0080] 4 zeigt die Restfehler nachder Erzeugung eines solchen Kalibrierausdrucks auf der Grundlage einerverhältnismäßig kleinenDatenmenge. In 4 gibtdie x-Achse dieberechneten Masse-Ladungs-Verhältnisseverschiedener Fragmentionen an, die von PFTBA auf der Grundlageseiner bekannten empirischen Formel abgeleitet wurden. Die y-Achsestellt die Differenz zwischen dem kalibrierten Masse-Ladungs-Verhältnis derFragmentionen und den bekannten Referenzwerten des Masse-Ladungs-Verhältnissesnach dem Ausführender Kalibrierung dar. Auf der Achse ist der Fehler in Teilen jeMillion (ppm) dargestellt. Die vertikalen Linien stellen ± 2σ_c dar,wobei σ_c die statistische Unbestimmtheit der Spitzenzentrumsbestimmungin ppm ist. Diese Fehlerbalken stellen die berechnete Streuung dar,die fürden mitgeteilten Masse-Ladungs-Verhältniswertvon wiederholten Messungen jedes Kalibrierungspunkts innerhalb einerVertrauensgrenze von 95 % erwartet werden könnte. Die Fehlerbalken sindumgekehrt proportional zur Wurzel der Intensität.
[0081] 5 zeigt eine ähnlicheDarstellung, die jedoch unter Verwendung eines viel größeren Datensatzes erhaltenwurde. Die Fehlerbalken sind sehr klein, sie sind aber dennoch vorhanden,und der Gesamtfehler ist nun überden ganzen Bereich kleiner als ±1 ppm. Die Abweichung derKalibrierergebnisse vom Berechnungsergebnis spiegelt ein Restelementdes systematischen Fehlers wider. Dieser Fehler kann weiter reduziertwerden, indem ein polynomialer Ausdruck höherer Ordnung oder ein alternativesKurvenanpaßverfahrenverwendet wird.
[0082] Diein den 4 und 5 dargestellten Ergebnissewurden beim selben experimentellen Durchgang aufgenommen. PFTBAwurde fortlaufend in die Ionenquelle eingebracht, und Massenspektrenwurden bei einer Rate von einem Massenspektrum je Sekunde aufgenommen.Daten von mehreren Massenspektren wurden vor dem Kalibrieren gemittelt. 4 zeigt den Fehler für eine Mittelung über 20 seiner Datensammlung, während 5 den Fehler für eine Mittelung über 30 Minuteneiner Datensammlung zeigt. Die in 5 dargestelltenErgebnisse stellen daher einen Datensatz dar, der in etwa das 90Fachedes in 4 verwendetenDatensatzes ist. Die Fehlerbalken, die auf Ionenstatistiken alleinberuhen, sind in 5 etwaum das 9,5Fache (Wurzel von 90) kleiner als in 4.
[0083] Esist in 4 ersichtlich,daß derFehler infolge der Statistik innerhalb der Kalibrierung wegen der Änderungder Signalintensitätfür verschiedeneMassenbereiche variiert. Die Fehler werden in diesem Fall durchden berechneten statistischen Fehler an jedem Datenpunkt dominiert.
[0084] Indem spezifischen Beispiel des Kalibrierens eines Flugzeit-Massenspektrometerswurden Koeffizienten eines Polynoms dritter Ordnung der Form
[0085] BeimVerfahren wird die Summe der quadrierten Differenz zwischen dengeschätztenMasse-Ladungs-VerhältniswertenM_est(i) und des durch die berechnete statistischeVarianz σ_c(i)2 jeder geschätzten Messung berechneten Masse-Ladungs-Verhältniswertsdes Referenzmaterials M_ref(i) minimiert,wobei i ein Index ist, der einzelne Punkte bei der Kalibrierungbezeichnet und N die Gesamtzahl der Punkte bei der Kalibrierung ist.Diese Summe wird durch das Symbol x² bezeichnet:
[0086] DieKoeffizienten der Polynomfunktion werden angepaßt, um den niedrigsten Wertvon x² zu erhalten. Der x²-Wertergibt eine Gesamtschätzungder Güteder Anpassung des Kalibrierausdrucks und kann zum Bereitstellengrober Annahme- oder Ablehnungskriterien für eine gegebene Kalibrierungverwendet werden.
[0087] AndereTests zur Güteder Anpassung könnenan diesem Datentyp, abhängigvon der Anzahl der Kalibrierpunkte und vom verfolgten Kalibrieransatz,ausgeführtwerden. Im Prinzip könnenauch andere Verfahren zum Ablehnen oder zur Annahme der Kalibrierungverwendet werden.
[0088] BeiVerwendung des vorstehend erwähntenVerfahrens der Anpassung nach der Methode der kleinsten Quadratekann die Varianz der berechneten Koeffizienten in dem polynomialenAusdruck zusammen mit der Kovarianz berechnet werden. Diese Informationenkönnenzum Berechnen der Varianz und damit der Standardabweichung einerMessung jedes Masse-Ladungs-Verhältnissesinnerhalb des Masse-Ladungs-Verhältnisbereichsdieser Kalibrierung verwendet werden. Diese Standardabweichung kannmit anderen statistischen Informationen kombiniert werden, um einengeschätztenGesamtfehler in einer folgenden Messung zu erhalten.
[0089] Wenngleichbeim vorstehend beschriebenen Kalibrierverfahren ein Polynom n-terOrdnung nach der Methode kleinster Quadrate verwendet wird, können auchandere Kalibrierschemata eingesetzt werden, wie beispielsweise einenichtlineare und lineare Regression und Splines. Diese können für bestimmteDatentypen oder Massenanalysatoren besser geeignet sein. Es istin jedem Fall möglich,Informationen überden vorhergesagten Fehler bei speziellen Werten des Masse-Ladungs-Verhältnissesauf der Grundlage der Statistik der einzelnen Kalibrierspitzen zuentnehmen.
[0090] Esgibt viele möglicheQuellen systematischer Fehler bei der Massenmessung. Viele dieserVerschiebungen sind jedoch währendeiner Messung konstant und könnendurch sorgfältigesCharakterisieren des Systems aus dem Endergebnis entfernt werden.Diese Charakterisierung oder Kalibrierung ist wesentlich, um zugewährleisten,daß dienachfolgende Messung so genau wie möglich ist. Falls ein systematischerFehler identifiziert wird, der nicht quantifiziert werden kann,kann keine zuverlässigeSchätzungder Gesamtgenauigkeit gegeben werden.
[0091] EinigeQuellen systematischer Fehler sind im Laufe der Messung möglicherweisenicht konstant oder könnenwährendder Kalibrierung nicht genau vorhergesagt und korrigiert werden.Ein Beispiel hierfürist eine nicht aufgelösteMasseninterferenz.
[0092] 6 zeigt ein Massenspektrum,bei dem angenommen wird, daß derstatistische Fehler vernachlässigbarist. Es sind zwei Massenspitzen dargestellt, die zwei verschiedenenIonenspezies entsprechen. Es wird angenommen, daß die zwei Massenspitzen eineGaußverteilungaufweisen. Die erste Massenspitze P1 hat einen mittleren Masse-Ladungs-Verhältniswertvon M1. Die zweite Massenspitze P2 hat einen mittleren Masse-Ladungs-Verhältniswertvon M2. Die Intensitätder zweiten Spitze P2 ist auf die Hälfte derjenigen der ersten MassenspitzeP1 gelegt. Beide Massenspitzen P1, P2 haben eine Halbwertsbreite δM von 0,05Masseneinheiten. Die Massenauflösungbeträgtdaher 10000 (FWHM-Definition). In dem in 6 dargestellten speziellen Beispiel istM1 500,0000 und M2 500,1500, so daß die Trennung zwischen M1und M2 0,15 Masseneinheiten entspricht. Es ist klar, daß die Auflösung 10000mehr als ausreicht, um die zwei verschiedenen Spitzen P1, P2 zutrennen und um eine genaue Bestimmung des Mittelwerts der SpitzenM1, M2 zu ermöglichen.
[0093] 7 zeigt ein Szenario, beidem die Trennung zwischen den beiden verschiedenen Massenspitzen P1,P2 von 0,15 Masseneinheiten auf nur 0,05 Masseneinheiten verringertwurde, wobei M1 beispielsweise 500,0000 ist, M2 jedoch nun 500,0500ist. Es ist ersichtlich, daß diebeiden Massenspitzen P1, P2 nun nicht aufgelöst werden können. Die sich ergebende fettdargestellte einzige asymmetrische Massenspitze hat einen mittlerenMasse-Ladungs-VerhältniswertM_r von 500,0167. Die erste MassenspitzeP1 kann ein Analytion sein, das gemessen werden soll, während diezweite Massenspitze P2 ein unerwartetes nicht aufgelöstes Hintergrund-oder Interferenzion sein kann. Demgemäß hat die Messung des Masse-Ladungs-Verhältnissesder ersten Massenspitze P1 (des Analyts) einen Fehler E_M1,wobei E=M_r – M1.
[0094] Indem dargestellten und in bezug auf 7 beschriebenenspezifischen Beispiel ist der Fehler E 0,0167 da (33,4 ppm).
[0095] Masseninterferenzeffekte,die systematische Fehler hervorrufen, können durch Untersuchen derForm der Massenspektrumsspitze, verglichen mit einem idealisiertenModell der erwarteten Spitzenform bei einem bestimmten Masse-Ladungs-Verhältniswert,erkannt und in manchen Fällennäherungsweisequantifiziert werden. Diese ideale Spitzenform kann anhand derjenigenvon Standard-Referenzspitzen vor einer Massenmessung charakterisiertwerden. In manchen Fällenkann eine GaußscheSpitzenform angenommen werden. Falls die Spitzenform oder -breitevon einem vorgegebenen Kriterium abweicht, ist die Genauigkeit derMessung dieses Masse-Ladungs-Verhältniswerts gering. Der Grad,bis zu dem dieser Effekt genau quantifiziert werden kann, hängt vonder Kompliziertheit des verwendeten Spitzendetektionsalgorithmusab.
[0096] Eineandere Quelle systematischer Fehler kann sich ergeben, wenn dieaufgezeichnete Signalintensitätden Arbeitsbereich einer Signalverstärkungs- und/oder einer Detektionsvorrichtung übersteigt.Bei bestimmten Massenanalysatoren kann eine Massenmeßgenauigkeitauch durch eine Raumladungsabstoßung innerhalb des Massenanalysatorsselbst bewirkt werden. Diese Effekte können zu Verschiebungen im aufgezeichnetenMasse-Ladungs-Verhältnis,beispielsweise infolge von Verzerrungen der Form der Massenspektrumsspitzemit zunehmender Intensität,führen.Die Eigenschaften des jeweiligen Massenanalysators und der verwendetenDetektionselektronik sollten idealerweise vor der Messung festgestelltwerden und die Obergrenze des Bereichs, bei dem eine geeignete Messungder Massengenauigkeit mitgeteilt werden kann, sollte herausgefundenwerden.
[0097] EinezusätzlicheQuelle systematischer Fehler kann sich aus einer Änderungder Bedingungen, unter denen das Massenspektrometer arbeitet, inbezug auf jene Bedingungen, die existierten, als das System kalibriertwurde, ergeben. Falls ein Systemparameter geändert wurde, der dazu führt, daß die Kalibrierungungültig wird,ist die endgültigeMassenmessung fehlerhaft. Diese Situation kann beispielsweise infolgeeines Benutzereingriffs, des Versagens einer Leistungsversorgung,Interferenz von einer externen Quelle elektromagnetischer Strahlungoder einer durch Umgebungstemperaturänderungen hervorgerufenen Massendriftauftreten. Der Zeitraum, der zwischen dem Ausführen oder Prüfen einerKalibrierung unter Verwendung einer geeigneten Referenzverbindungund dem Berichten übereine Massenmessung verstrichen ist, wird vorzugsweise überwacht.Je längerdieser Zeitraum wird, umso geringer ist vorzugsweise die Genauigkeit,die der endgültigen Messungzugewiesen wird.
[0098] Wenngleichder Fehler in der endgültigenMessung möglicherweisenicht leicht quantifizierbar ist, ist es wichtig, daß Anstrengungenunternommen werden, diese Situation zu erkennen und eine allgemeineUnbestimmtheit der Genauigkeit mit jeder präsentierten Messung zu reflektieren.
[0099] Umeinen Gesamtwert fürdie Genauigkeit einer einzelnen Messung zu bestimmen, können mögliche Fehler(vorstehend beschrieben), die sich bei jedem Schritt beim Massenmeßprozeß ergeben,vorzugsweise untersucht werden.
[0100] Beider Instrumentenkalibrierprozedur aufgezeichnete Fehler wurden vorstehendbeschrieben. Kalibrierungen werden im allgemeinen einige Zeit vordem Ausführeneiner Massenmessung eines Analyten vorgenommen. Infolge der Empfindlichkeitvon Leistungsversorgungen fürTemperaturdrifts und die thermische Ausdehnung der Komponenten undMaterialien, die bei der Konstruktion von Massenanalysatoren verwendetwerden, ist es erforderlich, diese Drift im Laufe der Zeit zu erkennenund zu korrigieren.
[0101] Umzu gewährleisten,daß kleinerenInstrumentendrifts Rechnung getragen wird, wenn eine Massenmessungvorgenommen wird, kann gleichzeitig mit dem Ausführen einer Messung oder innerhalbeines kurzen Zeitraums vor oder nach dieser eine interne Referenzverbindungeingebracht werden. Dies ermöglichtes nicht nur, daß derKalibrierausdruck in bezog auf kleine Änderungen angepaßt wird,sondern es wird dadurch auch eine interne Prüfung der Stabilität des Systemsbereitgestellt. In einem Flugzeit-Massenspektrometer kann beispielsweiseeine Einzelpunkt-Massenkorrektur vorgenommen werden. Es wird einReferenzmaterial eingeleitet, und das gemessene Masse-Ladungs-Verhältnis einersich von diesem Referenzmaterial ergebenden einzelnen Massenspektrumsspitzewird vorzugsweise währenddes Experiments überwacht.Die empirische Formel und damit das berechnete Masse-Ladungs-Verhältnis für den internenKalibrierungsstoff ist bekannt. Änderungender Gesamtverstärkungdes Kalibrierausdrucks könnenvon Massenspektrum zu Massenspektrum vorgenommen werden. Falls mehrals eine interne Referenzspitze vorhanden ist, können komplexere Änderungendes gesamten Kalibrierausdrucks, einschließlich einer Korrektur einerOffsetdrift, vorgenommen werden.
[0102] EinFehler in der Bestimmung des Masse-Ladungs-Verhältniswerts der internen Referenzführt zueinem Fehler in der Massenmessung des Analyts. Alle vorstehend beschriebenenFehlerquellen sollten vorzugsweise für die Messung des internenReferenz-Masse-Ladungs-Verhältnissesgeschätztwerden.
[0103] BeiTechniken, bei denen das sekundäreReferenzmaterial genau zur gleichen Zeit wie die Analytverbindungeingeleitet wird, kann eine Masseninterferenz von Hintergrundspitzenoder von Analytspitzen auftreten. Bei chromatographischen Techniken ändert sichdie Intensitätder Analytverbindung im Laufe der Zeit, wenn eine chromatographischeSpitze eluiert. Die interne Referenzverbindung bleibt jedoch beieiner im wesentlichen konstanten Intensität. Auf der Grundlage der Intensität und derAuflösungder internen Referenzspitze kann die erwartete kurzzeitige Streuungdes gemessenen Masse-Ladungs- Verhältniswertshierfürberechnet werden. Falls sich der Masse-Ladungs-Verhältniswertder internen Referenzspitze um erheblich mehr als die berechnetekurzfristige statistische Streuung ändert, ist es wahrscheinlich,daß eineMasseninterferenz bei der internen Referenzspitze aufgetreten ist.Dies könnteauf eine Masseninterferenz infolge des Eluierens der Analytverbindungoder infolge des Eluierens einer Verunreinigungsverbindung, dienicht in Beziehung zum Analyten steht, zurückzuführen sein. Alternativ kanndie Verschiebung auf eine Instrumentenparameteränderung, das Versagen einerLeistungsversorgung oder eine Interferenz von einer externen Quelleelektromagnetischer Strahlung zurückzuführen sein. Falls diese Verschiebunggrößer alsdie statistische Streuung der internen Referenzmessung ist, kannder sich ergebende Fehler in der Genauigkeit der Analytspitze geschätzt und angegebenwerden. Es könnenAnstrengungen unternommen werden, um zwischen einer durch eine interne Referenzkorrigierten Langzeitdrift und einer systematische Meßfehlerhervorrufenden kurzzeitigen Instabilität zu unterscheiden. Diese Massenverschiebungkann charakteristisch in einer ähnlichenZeitskala wie die Elutionsbreite der chromatographischen Spitzeauftreten.
[0104] Vorzugsweisesollten alle vorstehend beschriebenen Quellen statistischer undmöglichersystematischer Fehler fürdie Analytspitzenmessung geschätztwerden.
[0105] Zusätzlich werdenvorzugsweise währenddes Zeitraums der chromatographischen Elution unter Verwendung chromatographischerTrenntechniken mehrere Massenmessungen der Analytspitze vorgenommen. Diesewerden anschließendBemittelt und als ein endgültigmitgeteiltes Masse-Ladungs- Verhältnis präsentiert. Eswird erwartet, daß dieindividuellen Messungen überdie chromatographische Spitze auf der Grundlage ihrer individuellenIntensitäteneine statistische Schwankung aufweisen. Falls ein Satz von Massenmessungenvon einer Spitze einer eluierenden Verbindung, verglichen mit dem,was erwartet wird, eine außergewöhnlich große Wertespanne(σ) aufweist,kann hierdurch das Vorhandensein einer Interferenz von gemeinsameluierenden oder teilweise gemeinsam eluierenden Verbindungen angegebenwerden. In diesen Situationen kann keine zuverlässige Schätzung der Genauigkeit angegebenwerden.
[0106] Fallsalle vorstehend angegebenen berechneten Fehler in gemeinsamen Einheiten,beispielsweise Masseneinheiten oder Teilen je Million (ppm) im Masse-Ladungs-Verhältnis bestimmtwerden, könnendie einzelnen Fehler im Quadrat addiert werden, um eine Gesamtschätzung dereiner einzelnen Massenmessung zugeordneten Fehler zu erhalten:
[0107] DiegeschätzteGenauigkeit der Messung des Masse-Ladungs-Verhältnisseswird vorzugsweise aufgezeichnet und wahlweise mit jeder in einemMassenspektrum angezeigten oder aufgelisteten Messung des Masse-Ladungs-Verhältnissespräsentiert.Der vorstehend erwähnteWert stellt eine Streuung in Vielfachen von ± σ_T umden Mittelwert dar. Auf der Grundlage einer Gaußverteilung kann das Vertrauenin die dargestellte Messung fürverschiedene Vielfache von ± σ_T ausgedrückt werden.Die nachstehende Tabelle gibt einige von einer Gaußverteilungabgeleitete gemeinsame Vertrauensgrenzen an.
[0108] Eskann beispielsweise ein Wert von ± 2,5σ_T angegebenwerden, der ein Vertrauensniveau von 98,76 % darstellt. Dieser Wertkann als eine Angabe innerhalb eines Massenspektrums oder einerMassenspektrumsliste erscheinen und/oder in die Ausgabe elementarerVerbindungsberechnungsergebnisse aufgenommen werden.
[0109] DieGenauigkeit der Messung kann auch durch automatisches Festlegender Anzahl der Dezimalstellen füreine Angabe des Masse-Ladungs-Verhältnisses angegeben werden,die dazu dienen, die berechnete Vertrauensgrenze widerzuspiegeln.
[0110] Esist wichtig, keinen zu hohen Genauigkeitswert anzugeben, insbesonderewenn das minimale ppm-Fenster, das zur Berechnung vorgeschlagenermöglicherElementverteilungen verwendet wird, beschränkt wird. Situationen, in denennicht genügendDaten verfügbarsind, um eine aussagekräftigeSchätzung desGesamtfehlers bei der Massenmessung zu berechnen, sollten bestimmtwerden. Bei der bevorzugten Ausführungsformwird eine Schätzungdes berechneten Fehlers vorzugsweise nur angezeigt, wenn eine interne Referenzverbindungwährendder Messung vorhanden war oder eine Korrektur innerhalb eines annehmbaren Zeitraumsvorgenommen wurde.
[0111] Diewährendder Messung verwendete Massenkalibrierung sollte gültig sein.Die Kriterien, die die Gültigkeitder Kalibrierung festlegen, sollten für ein individuelles Massenspektrometerfestgelegt werden. Diese Kriterien umfassen Änderungen an kritischen Instrumentenparametern,welche die Kalibrierung beeinflussen könnten, oder einen Fall, indem seit dem Ausführender Kalibrierung ein unannehmbar langer Zeitraum verstrichen ist.
[0112] Die 8 und 9 veranschaulichen das bevorzugte Verfahren,das auf die genaue Massenmessung einer Mischung unter Verwendungeiner Elektrosprayionisation (ESI) ionisierter Polyethylenglycoleangewendet wird. Die sich ergebenden Ionen wurden unter Verwendungeines Querbeschleunigungs-Flugzeit-Massenspektrometers analysiert. 8 zeigt die Restfehler nachder Kalibrierung. Die x-Achsestellt den berechneten Masse-Ladungs-Verhältniswert der Kalibrierspitzenauf der Grundlage ihrer bekannten empirischen Formel dar. Die y-Achsestellt die Differenz zwischen den kalibrierten Masse-Ladungs-Verhältniswertenund den bekannten Referenz-Masse-Ladungs-Verhältniswerten nach dem Ausführen derKalibrierung dar. Die y-Achse ist in Teile-je-Million-Fehlereinheiten(ppm) dargestellt. Die vertikalen Linien stellen ± 2σ_c dar,wobei σ_c die statistische Unbestimmtheit der Bestimmungdes Spitzenzentrums in ppm ist. Die Fehlerbalken stellen die berechneteStreuung dar, die anhand des mitgeteilten Masse-Ladungs-Verhältnisses von wiederholten Messungen jedesKalibrierpunkts innerhalb einer 95-%-Vertrauensgrenze erwartet werdenkonnte. Die gepunkteten Linien stellen vorhergesagte 95-%-Vertrauensgrenzenfür aufeinanderfolgendeMessungen innerhalb des Masse-Ladungs-Verhältnisbereichs der Kalibrierungdar. Diese Grenzen wurden auf der Grundlage der Varianz und Kovarianzberechnet, die unter Verwendung einer gewichteten linearen Regressiondritter Ordnung nach der Methode der kleinsten Quadrate berechnetwurden.
[0113] 9 zeigt ein Massenspektrumgemäß der bevorzugtenAusführungsformder Mischung nach der Kalibrierung unter Verwendung eines Ausdrucks,der von der in 8 dargestelltenKalibrierung abgeleitet wurde. Das Ion mit einem Masse-Ladungs-Verhältnis von745,41977 wurde als eine interne, sekundäre Einzelpunkt-Referenzkorrekturverwendet, und es ist daher fürdieses bestimmte Ion kein Fehlerband angegeben.
[0114] Dievorhergesagten Fehler fürjede Messung des Masse-Ladungs-Verhältnisseswurden kombiniert, um einen Gesamtvertrauensbereich von 95 % für jede Messungbereitzustellen. Die in dem in 9 dargestelltenMassenspektrum gezeigten Masse-Ladungs-Verhältniswerte sind mit den vorhergesagten95-%-Vertrauensbereichen versehen und auch auf drei Dezimalstellengerundet, um die vorhergesagte Genauigkeit der Messungen widerzuspiegeln.
[0115] Wenngleichdie vorliegende Erfindung mit Bezug auf bevorzugte Ausführungsformenbeschrieben wurde, werden Fachleute verstehen, daß verschiedene Änderungenan der Form und den Einzelheiten vorgenommen werden können, ohnevon dem in den anliegenden Ansprüchendargelegten Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.

权利要求:
Claims (124)
[1] Massenspektrometer mit einem Massenanalysatorund einem Verarbeitungssystem, wobei das Verarbeitungssystem dafür eingerichtetist, Massenspektrumsdaten zu erhalten, um ein Masse-Ladungs-Verhältnis vonn verschiedenen in den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspezieszu bestimmen und ein jeweiliges Fehlerband für das bestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies zu berechnen, wobei die Wahrscheinlichkeitoder das Vertrauen, daß dasreale, wahre, tatsächlicheoder akzeptierte Masse-Ladungs-Verhältnis einer Ionenspezies indas jeweilige berechnete Fehlerband fällt, größer oder gleich x % ist.
[2] Massenspektrometer nach Anspruch 1, wobei n in einenaus der folgenden Gruppe ausgewähltenBereich fällt:(i) 1, (ii) 2 – 5,(iii) 5 – 10,(iv) 10 – 15,(v) 15 – 20,(vi) 20 – 25,(vii) 25 – 30,(viii) 30 – 35,(ix) 35 – 40, (x)40 – 45,(xi) 45 – 50,(xii) ≥ 50,(xiii) ≥ 60,(xiv) ≥ 70,(xv) ≥ 80,(xvi) ≥ 90und (xvii) ≥ 100.
[3] Massenspektrometer nach Anspruch 1 oder 2, wobeix in einen aus der folgenden Gruppe ausgewählten Bereich fällt: (i) < 1, (ii) 1 – 5, (iii)5 – 10,(iv) 10 – 15,(v) 15 – 20,(vi) 20 – 25,(vii) 25 – 30,(viii) 30 – 35,(ix) 35 – 40,(x) 40 – 45und (xi) 45 – 50.
[4] Massenspektrometer nach Anspruch 1 oder 2, wobeix in einen aus der folgenden Gruppe ausgewählten Bereich fällt: (i)50 – 55,(ii) 55 – 60,(iii) 60 – 65,(iv) 65 – 70,(v) 70 – 75,(vi) 75 – 80,(vii) 80 – 85und (viii) 85 – 90.
[5] Massenspektrometer nach Anspruch 1 oder 2, wobeix in einen aus der folgenden Gruppe ausgewählten Bereich fällt: (i)90 – 91,(ii) 91 – 92,(iii) 92 – 93,(iv) 93 – 94,(v) 94 – 95,(vi) 95 – 96,(vii) 96 – 97,(viii) 97 – 98,(ix) 98 – 99,(x) 99 – 99,5,(xi) 99,5 – 99,95,(xii) 99,95 – 99,99und (xiii) 99,99 – 100.
[6] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, welchesweiter Mittel zum Mitteilen des Masse-Ladungs-Verhältnisses zumindest einigerder n Ionenspezies zusammen mit dem jeweiligen berechneten Fehlerbandfür jedesMasse-Ladungs-Verhältnisaufweist.
[7] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeidie Massenspektrumsdaten Daten einschließen, die sich auf die Zeitbeziehen, zu der verschiedene Ionenspezies detektiert wurden.
[8] Massenspektrometer nach Anspruch 7, wobei die Daten,die sich auf die Zeit beziehen, zu der verschiedene Ionenspeziesdetektiert wurden, in Daten umgewandelt werden, die sich auf dasMasse-Ladungs-Verhältnisder Ionen beziehen.
[9] Massenspektrometer nach Anspruch 8, wobei die Daten,die sich auf die Zeit beziehen, zu der verschiedene Ionenspeziesdetektiert wurden, unter Verwendung einer Kalibrierfunktion in Datenumgewandelt werden, die sich auf das Masse-Ladungs-Verhältnis derIonen beziehen.
[10] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den systematischen Fehler beim Bestimmen des Masse-Ladungs-Verhältnissesder Ionen schätzt.
[11] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Genauigkeit eines bei der Massenkalibrierungverwendeten mathematischen Modells schätzt.
[12] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge der Massenkalibrierung schätzt.
[13] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge der Verwendung von einer odermehreren internen Referenzen oder Kalibrierungsstoffen schätzt.
[14] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem Änderungender Detektionszeit von einer oder mehreren internen Referenzen oderKalibrierungsstoffen überwacht.
[15] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Stabilitätoder Instabilitätdes Massenspektrometers nach der Massenkalibrierung schätzt.
[16] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge einer Drift des Massenspektrometersnach der Massenkalibrierung schätzt.
[17] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Wirkung von Änderungender Betriebsbedingungen des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierungschätzt.
[18] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Wirkung eines Benutzereingriffs nach der Massenkalibrierungschätzt.
[19] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Wirkung externer Einflüsse auf das Massenspektrometernach der Massenkalibrierung schätzt.
[20] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Wirkung der Stabilität oder Instabilität einerLeistungsversorgung des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierungschätzt.
[21] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Wirkung von Temperaturänderungen auf das Massenspektrometernach der Massenkalibrierung schätzt.
[22] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Wirkung von Interferenzänderungen nach der Massenkalibrierungschätzt.
[23] Massenspektrometer nach Anspruch 22, wobei die Interferenzauf ein oder mehrere interne Referenz- oder Kalibrierionen zurückzuführen ist,die mit einem oder mehreren Analytionen interferieren.
[24] Massenspektrometer nach Anspruch 22, wobei die Interferenzauf ein oder mehrere Analytionen zurückzuführen ist, die mit einem odermehreren internen Referenz- oder Kalibrierionen interferieren.
[25] Massenspektrometer nach Anspruch 22, wobei die Interferenzauf ein oder mehrere Hintergrund- oder chemische Rauschionen zurückzuführen ist,die mit einem oder mehreren internen Referenz- oder Kalibrierioneninterferieren.
[26] Massenspektrometer nach Anspruch 22, wobei die Interferenzauf ein oder mehrere Hintergrund- oder chemische Rauschionen zurückzuführen ist,die mit einem oder mehreren Analytionen interferieren.
[27] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Zeit schätzt, dieseit der letzten Kalibrierung des Massenspektrometers verstrichenist.
[28] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Wirkung der thermischen Ausdehnung von eineroder mehreren Komponenten des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierungschätzt.
[29] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge von Raumladungs-Abstoßungseffekteninnerhalb des Massenspektrometers schätzt.
[30] Massenspektrometer nach Anspruch 29, wobei der Fehlerinfolge von Raumladungs-Abstoßungseffektenzumindest teilweise unter Berücksichtigungder beobachteten Intensitätvon einer oder mehreren Ionenspezies bestimmt wird.
[31] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den währendder Massenkalibrierung aufgezeichneten Fehler schätzt.
[32] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den statistischen Fehler oder zufälligen Fehler bei der Bestimmungdes Masse-Ladungs-Verhältnissesder Ionen schätzt.
[33] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Unbestimmtheit oder Standardabweichung der Detektionszeitvon einer oder mehreren Ionenspezies schätzt.
[34] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung die Unbestimmtheit oder Standardabweichung der Detektionsfrequenzvon einer oder mehreren Ionenspezies schätzt.
[35] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge der Ionendetektionsstatistik schätzt.
[36] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge einer unzureichenden Abtastungschätzt.
[37] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge von Rechenfehlern schätzt.
[38] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge von Rundungsfehlern schätzt.
[39] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler in einer Mitteilungsausnahmesituationschätzt,wobei eine oder mehrere Ionenspezies innerhalb der Massenspektrumsdatenausreichend verfälschtsind oder in ausreichendem Maßedurch Interferenz beeinträchtigtsind, damit das berechnete jeweilige Fehlerband der Ionen nichtmitgeteilt wird.
[40] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge einer Masseninterferenz schätzt, wobeiHintergrund- oder Interferenzionen mit im wesentlichen ähnlichenMasse-Ladungs-Verhältnissenwie Analytionen die Fähigkeitzum Auflösender Analytionen und der Hintergrund- oder Interferenzionen beeinträchtigen.
[41] Massenspektrometer nach Anspruch 40, wobei der Fehlerinfolge der Masseninterferenz durch Vergleichen der Form einer beobachtetenMassenspitze von den Massenspektrumsdaten mit der Form einer theoretischenMassenspitze geschätztwird.
[42] Massenspektrometer nach Anspruch 40 oder 41, wobeider Fehler infolge der Masseninterferenz durch Vergleichen der Abweichungder Form einer beobachteten Massenspitze entweder mit einer Gaußverteilung, einerKosinusquadratverteilung, einer anderen mathematischen Funktionoder einem von der Form von einer oder mehreren Massenspitzen dereinen oder mehreren internen Referenz- oder Kalibrierionen abgeleiteten Profilgeschätztwird.
[43] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge der Sättigung eines Detektors schätzt.
[44] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge einer Sättigung der Signalverstärkung schätzt.
[45] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge von Totzeiteffekten oder verpaßten Zählungeneines Ionenzähldetektorsschätzt.
[46] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge des Ansprechens eines Ionendetektorsschätzt.
[47] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem beider Verwendung den Fehler infolge des Ansprechens eines Elektronen-oder Photoelektronenvervielfachers schätzt.
[48] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeials Teil des Prozesses zum Berechnen eines jeweiligen Fehlerbandsfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis vonjeder der n verschiedenen Ionenspezies das Verarbeitungssystem mehrereSchätzungenverschiedener Fehler kombiniert.
[49] Massenspektrometer nach Anspruch 48, wobei das Verarbeitungssystemdie mehreren Schätzungen verschiedenerFehler durch Addieren der quadrierten Schätzungen kombiniert.
[50] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, welchesweiter Mittel aufweist, die dafüreingerichtet sind, bei der Verwendung eine Datenbank zu durchsuchen,um ein oder mehrere Ionen zu suchen, von denen bekannt ist, daß sie Masse-Ladungs-Verhältnisseaufweisen, die innerhalb eines Bereichs liegen, der in Beziehungzum bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnis von einem oder mehrerenIonen und dem jeweiligen berechneten Fehlerband für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnissteht.
[51] Massenspektrometer nach Anspruch 50, wobei die DatenbankEinzelheiten zu Biopolymeren, Proteinen, Peptiden, Polypeptiden,Oligonucleotiden, Oligonucleosiden, Aminosäuren, Kohlenhydraten, Zuckern,Lipiden, Fettsäuren,Vitaminen, Hormonen, DNA-Abschnitten oder Fragmenten, cDNA-Abschnitten oderFragmenten, RNA-Abschnitten oder Fragmenten, mRNA-Abschnitten oderFragmenten, tRNA-Abschnitten oder Fragmenten, polyclonalen Antikörpern, monoclonalenAntikörpern,Ribonucleasen, Enzymen, Metaboliten, Polysacchariden, phosphoroliertenPeptiden, phosphorolierten Proteinen, Glycopeptiden, Glycoproteinenoder Steroiden aufweist.
[52] Massenspektrometer nach Anspruch 50, wobei die DatenbankEinzelheiten zu den Elektronenstoß-Massenspektren von Verbindungenaufweist.
[53] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, welchesweiter Mittel zum Berechnen elementarer Zusammensetzungen mit Masse-Ladungs-Verhältnisseninnerhalb eines berechneten Fehlerbands des bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnissesvon einer oder mehreren Ionenspezies aufweist.
[54] Massenspektrometer nach Anspruch 53, wobei die elementarenZusammensetzungen unter Verwendung der bekannten Massen oder Masse-Ladungs-Verhältnissevon Atomelementen oder Elementgruppen und/oder ihren Isotopen berechnetwerden.
[55] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeidas Verarbeitungssystem dafür eingerichtetist, bei der Verwendung eine oder mehrere interessierende Verbindungenzu definieren und zumindest einige der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder zumindest einiger derverschiedenen in den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspeziesabzufragen, um herauszufinden, ob die eine oder die mehreren interessierendenVerbindungen in das Fehlerband zumindest einiger der verschiedenenIonenspezies fallen.
[56] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeidas Verarbeitungssystem dafür eingerichtet ist,bei der Verwendung ein oder mehrere interessierende Masse-Ladungs-Verhältnissezu definieren und zumindest einige der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder zumindest einiger derverschiedenen in den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspeziesabzufragen, um herauszufinden, ob die eine oder die mehreren interessierendenMasse-Ladungs-Verhältnissein das Fehlerband zumindest einiger der verschiedenen Ionenspeziesfallen.
[57] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeidas Verarbeitungssystem dafür eingerichtetist, bei der Verwendung eine oder mehrere interessierende Verbindungenzu definieren und zumindest einige der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder verschiedener Ionenspeziesabzufragen, die anhand mehrerer Massenspektren beobachtet wurden,welche übereinen Zeitraum aufgenommen wurden, um herauszufinden, ob die eineoder die mehreren interessierenden Verbindungen in das Fehlerbandzumindest einiger der anhand der mehreren Massenspektren beobachtetenverschiedenen Ionenspezies fallen.
[58] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobeidas Verarbeitungssystem dafür eingerichtetist, bei der Verwendung ein oder mehrere interessierende Masse-Ladungs-Verhältnissezu definieren und zumindest einige der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder verschiedener Ionenspeziesabzufragen, die anhand mehrerer Massenspektren beobachtet wurden,welche übereinen Zeitraum aufgenommen wurden, um herauszufinden, ob das eineoder die mehreren interessierenden Masse-Ladungs-Verhältnissein das Fehlerband zumindest einiger der anhand der mehreren Massenspektrenbeobachteten verschiedenen Ionenspezies fallen.
[59] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, welchesweiter eine aus der folgenden Gruppe ausgewählte Ionenquelle aufweist:(i) eine Elektrospray-Ionisations-Ionenquelle("ESI-Ionenquelle"), (ii) eine Atmosphärendruck-Ionenquellemit chemischer Ionisation ("APCI-Ionenquelle"), (iii) eine Atmosphärendruck-Photoionisations-Ionenquelle("APPI-Ionenquelle"), (iv) eine Laserdesorptionsionisations-Ionenquelle("LDI-Ionenquelle"), (v) eine induktivgekoppelte Plasma-Ionenquelle ("ICP-Ionenquelle"), (vi) eine Elektronenstoß-Ionenquelle("EI-Ionenquelle"), (vii) eine Ionenquellemit chemischer Ionisation ("CI-Ionenquelle"), (viii) eine Feldionisations-Ionenquelle ("FI-Ionenquelle"), (ix) eine Ionenquellemit schnellem Atombeschuß ("FAB-Ionenquelle"), (x) eine Flüssig-Sekundärionen-Massenspektrometrie-Ionenquelle("LSIMS-Ionenquelle"), (xi) eine Atmosphärendruckionisations-Ionenquelle ("API-Ionenquelle"), (xii) eine Felddesorptions-Ionenquelle("FD-Ionenquelle"), (xiii) eine matrixunterstützte Laserdesorptionsionisations-Ionenquelle("MALDI-Ionenquelle") und (xiv) eineDesorption/Ionisation-auf-Silicium-Ionenquelle("DIOS-Ionenquelle").
[60] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, welchesweiter eine kontinuierliche Ionenquelle aufweist.
[61] Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 1 bis59, welches weiter eine gepulste Ionenquelle aufweist.
[62] Massenspektrometer nach einem der vorstehenden Ansprüche, welchesweiter einen Massenanalysator aufweist, der aus der folgenden Gruppeausgewähltist: (i) ein Flugzeit-Massenanalysator, (ii) ein Quadrupol-Massenanalysator,(iii) ein Penning- oder Fouriertransformations-Ionenzyklotronresonanz-Massenanalysator("FTICR-Massenanalysator"), (iv) eine 2D-oder lineare Quadrupol-Ionenfalle und (v) eine Paul- oder 3D-Quadrupol-Ionenfalle.
[63] Verfahren zur Massenspektrometrie mit den folgendenSchritten: Erhalten von Massenspektrumsdaten unter Verwendungeines Massenspektrometers, Bestimmen eines Masse-Ladungs-Verhältnissesvon n verschiedenen in den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspeziesund Berechnen eines jeweiligen Fehlerbands für das bestimmteMasse-Ladungs-Verhältnisvon jeder der n verschiedenen Ionenspezies, wobei die Wahrscheinlichkeitoder das Vertrauen, daß dasreale, wahre, tatsächlicheoder akzeptierte Masse-Ladungs-Verhältnis einer Ionenspezies indas jeweilige berechnete Fehlerband fällt, größer oder gleich x ist.
[64] Verfahren nach Anspruch 63, wobei n in einen ausder folgenden Gruppe ausgewähltenBereich fällt: (i)1, (ii) 2 – 5,(iii) 5 – 10,(iv) 10 – 15,(v) 15 – 20,(vi) 20 – 25, (vii)25 – 30,(viii) 30 – 35,(ix) 35 – 40,(x) 40 – 45,(xi) 45 – 50,(xii) ≥ 50,(xiii) ≥ 60,(xiv) ≥ 70,(xv) ≥ 80,(xvi) ≥ 90und (xvii) ≥ 100.
[65] Verfahren nach Anspruch 63 oder 64, wobei x in einenaus der folgenden Gruppe ausgewähltenBereich fällt:(i) < 1, (ii) 1 – 5, (iii)5 – 10,(iv) 10 – 15,(v) 15 – 20,(vi) 20 – 25,(vii) 25 – 30,(viii) 30 – 35,(ix) 35 – 40,(x) 40 – 45und (xi) 45 – 50.
[66] Verfahren nach Anspruch 63 oder 64, wobei x in einenaus der folgenden Gruppe ausgewähltenBereich fällt:(i) 50 – 55,(ii) 55 – 60,(iii) 60 – 65,(iv) 65 – 70,(v) 70 – 75,(vi) 75 – 80,(vii) 80 – 85und (viii) 85 – 90.
[67] Verfahren nach Anspruch 63 oder 64, wobei x in einenaus der folgenden Gruppe ausgewähltenBereich fällt:(i) 90 – 91,(ii) 91 – 92,(iii) 92 – 93,(iv) 93 – 94,(v) 94 – 95,(vi) 95 – 96,(vii) 96 – 97,(viii) 97 – 98, (ix)98 – 99,(x) 99 – 99,5,(xi) 99,5 – 99,95,(xii) 99,95 – 99,99und (xiii) 99,99 – 100.
[68] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 67, bei dem weiterdas Masse-Ladungs-Verhältniszumindest einiger der n Ionenspezies zusammen mit dem jeweiligenberechneten Fehlerband fürjedes Masse-Ladungs-Verhältnismitgeteilt wird.
[69] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 68, wobei die MassenspektrumsdatenDaten einschließen,die sich auf die Zeit beziehen, zu der verschiedene Ionenspeziesdetektiert wurden.
[70] Verfahren nach Anspruch 69, wobei die Daten, diesich auf die Zeit beziehen, zu der verschiedene Ionenspezies detektiertwurden, in Daten umgewandelt werden, die sich auf das Masse-Ladungs-Verhältnis der Ionenbeziehen.
[71] Verfahren nach Anspruch 70, wobei die Daten, diesich auf die Zeit beziehen, zu der verschiedene Ionenspezies detektiertwurden, unter Verwendung einer Kalibrierfunktion in Daten umgewandeltwerden, die sich auf das Masse-Ladungs-Verhältnis derIonen beziehen.
[72] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 71, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der systematischeFehler beim Bestimmen des Masse-Ladungs-Verhältnissesder Ionen geschätztwird.
[73] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 72, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Genauigkeiteines bei der Massenkalibrierung verwendeten mathematischen Modellsgeschätztwird.
[74] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 73, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgeder Massenkalibrierung geschätztwird.
[75] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 74, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgeder Verwendung einer oder mehrerer interner Referenzen oder Kalibrierstoffe geschätzt wird.
[76] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 75, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands Änderungender Detektionszeit von einer oder mehreren internen Referenzen oderKalibrierstoffen überwachtwerden.
[77] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 76, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Stabilität oder Instabilität des Massenspektrometersnach der Massenkalibrierung geschätzt wird.
[78] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 77, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgeeiner Drift des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierunggeschätzt wird.
[79] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 78, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Wirkungvon Änderungender Betriebsbedingungen des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierunggeschätztwird.
[80] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 79, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Wirkungeines Benutzereingriffs nach der Massenkalibrierung geschätzt wird.
[81] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 80, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Wirkungexterner Einflüsseauf das Massenspektrometer nach der Massenkalibrierung geschätzt wird.
[82] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 81, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Wirkungder Stabilitätoder Instabilitäteiner Leistungs versorgung des Massenspektrometers nach der Massenkalibrierunggeschätztwird.
[83] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 82, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Wirkungvon Temperaturänderungenauf das Massenspektrometer nach der Massenkalibrierung geschätzt wird.
[84] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 83, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Wirkungvon Interferenzänderungennach der Massenkalibrierung geschätzt wird.
[85] Verfahren nach Anspruch 84, wobei die Interferenzauf ein oder mehrere interne Referenz- oder Kalibrierionen zurückzuführen ist,die mit einem oder mehreren Analytionen interferieren.
[86] Verfahren nach Anspruch 84, wobei die Interferenzauf ein oder mehrere Analytionen zurückzuführen ist, die mit einem odermehreren internen Referenz- oder Kalibrierionen interferieren.
[87] Verfahren nach Anspruch 84, wobei die Interferenzauf ein oder mehrere Hintergrund- oder chemische Rauschionen zurückzuführen ist,die mit einem oder mehreren internen Referenz- oder Kalibrierioneninterferieren.
[88] Verfahren nach Anspruch 84, wobei die Interferenzauf ein oder mehrere Hintergrund- oder chemische Rauschionen zurückzuführen ist,die mit einem oder mehreren Analytionen interferieren.
[89] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 88, wobei beim Schrittdes Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die seit der letztenKalibrierung des Massenspektrometers verstrichene Zeit geschätzt wird.
[90] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 89, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Wirkungder thermischen Ausdehnung von einer oder mehreren Komponenten desMassenspektrometers nach der Massenkalibrierung geschätzt wird.
[91] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 90, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgevon Raumladungs-Abstoßungseffekteninnerhalb des Massenspektrometers geschätzt wird.
[92] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 91, wobei der Fehlerinfolge von Raumladungs-Abstoßungseffektenzumindest teilweise unter Berücksichtigungder beobachteten Intensitätvon einer oder mehreren Ionenspezies bestimmt wird.
[93] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 92, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der während derMassenkalibrierung aufgezeichnete Fehler geschätzt wird.
[94] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 93, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der statistischeFehler oder zufälligeFehler beim Bestimmen des Masse-Ladungs-Verhältnisses der Ionen geschätzt wird.
[95] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 94, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Unbestimmtheitoder Standardabweichung der Detektionszeit von einer oder mehrerenIonenspezies geschätztwird.
[96] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 95, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands die Unbestimmtheitoder Standardabweichung der Detektionsfrequenz von einer oder mehreren Ionenspeziesgeschätztwird.
[97] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 96, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgeder Ionendetektionsstatistik geschätzt wird.
[98] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 97, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgeeiner unzureichenden Abtastung geschätzt wird.
[99] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 98, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgevon Rechenfehlern geschätztwird.
[100] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 99, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgevon Rundungsfehlern geschätztwird.
[101] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 100, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler ineiner Mitteilungsausnahmesituation geschätzt wird, wobei eine oder mehrere Ionenspeziesinnerhalb der Massenspektrumsdaten ausreichend verfälscht sindoder in ausreichendem Maße durchInterferenz beeinträchtigtsind, damit das berechnete jeweilige Fehlerband der Ionen nichtmitgeteilt wird.
[102] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 101, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgeeiner Masseninterferenz geschätztwird, wobei Hintergrund- oder Interferenzionen mit im wesentlichen ähnlichenMasse-Ladungs-Verhältnissenwie Analytionen die Fähigkeitzum Auflösender Analytionen und der Hintergrund- oder Interferenzionen beeinträchtigen.
[103] Verfahren nach Anspruch 102, wobei der Fehler infolgeder Masseninterferenz durch Vergleichen der Form einer beobachtetenMassenspitze von den Massenspektrumsdaten mit der Form einer theoretischen Massenspitzegeschätztwird.
[104] Verfahren nach Anspruch 102 oder 103, wobei derFehler infolge der Masseninterferenz durch Vergleichen der Abweichungder Form einer beobachteten Massenspitze entweder mit einer Gaußverteilung,einer Kosinusquadratverteilung, einer anderen mathematischen Funktionoder einem von der Form von einer oder mehreren Massenspitzen dereinen oder mehreren internen Referenz- oder Kalibrierionen abgeleiteten Profilgeschätztwird.
[105] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 104, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgeder Sättigungeines Detektors geschätztwird.
[106] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 105, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgeeiner Sättigungder Signalverstärkunggeschätztwird.
[107] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 106, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgevon Totzeiteffekten oder verpaßtenZählungeneines Ionenzähldetektors geschätzt wird.
[108] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 107, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgedes Ansprechens eines Ionendetektors geschätzt wird.
[109] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 108, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands der Fehler infolgedes Ansprechens eines Elektronen- oder Photoelektronenvervielfachers geschätzt wird.
[110] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 109, wobei bei demSchritt des Berechnens eines jeweiligen Fehlerbands mehrere Schätzungenverschiedener Fehler kombiniert werden.
[111] Verfahren nach Anspruch 110, wobei die mehrerenSchätzungenverschiedener Fehler quadriert addiert werden.
[112] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 111, wobei weitereine Datenbank durchsucht wird, um ein oder mehrere Ionen zu suchen,von denen bekannt ist, daß sieMasse-Ladungs-Verhältnisseaufweisen, die innerhalb eines Bereichs liegen, der in Beziehungzum bestimmten Masse- Ladungs-Verhältnis voneinem oder mehreren Ionen und dem jeweiligen berechneten Fehlerbandfür dasbestimmte Masse-Ladungs-Verhältnis steht.
[113] Verfahren nach Anspruch 112, wobei die DatenbankEinzelheiten zu Biopolymeren, Proteinen, Peptiden, Polypeptiden,Oligonucleotiden, Oligonucleosiden, Aminosäuren, Kohlenhydraten, Zuckern,Lipiden, Fettsäuren,Vitaminen, Hormonen, DNA-Abschnitten oder Fragmenten, cDNA-Abschnittenoder Fragmenten, RNA-Abschnitten oder Fragmenten, mRNA-Abschnitten oderFragmenten, tRNA-Abschnitten oder Fragmenten, polyclonalen Antikörpern, monoclonalenAntikörpern,Ribonucleasen, Enzymen, Metaboliten, Polysacchariden, phosphoroliertenPeptiden, phosphorolierten Proteinen, Glycopeptiden, Glycoproteinenoder Steroiden aufweist.
[114] Verfahren nach Anspruch 112, wobei die DatenbankEinzelheiten zu den Elektronenstoß-Massenspektren von Verbindungenaufweist.
[115] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 114, bei dem weiterelementare Zusammensetzungen mit Masse-Ladungs-Verhältnisseninnerhalb eines berechneten Fehlerbands des bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnissesvon einer oder mehreren Ionenspezies berechnet werden.
[116] Verfahren nach Anspruch 115, wobei die elementarenZusammensetzungen unter Verwendung der bekannten Massen oder Masse-Ladungs-Verhältnissevon Atomelementen oder Elementgruppen und/oder ihren Isotopen berechnetwerden.
[117] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 116 mit den weiterenSchritten: Definieren von einer oder mehreren interessierendenVerbindungen und Abfragen zumindest einiger der bestimmtenMasse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder zumindest einiger derverschiedenen in den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspezies,um herauszufinden, ob die eine oder die mehreren interessierendenVerbindungen in das Fehlerband zumindest einiger der verschiedenenIonenspezies fallen.
[118] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 117 mit den weiterenSchritten: Definieren von einem oder mehreren interessierendenMasse-Ladungs-Verhältnissenund Abfragen zumindest einiger der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder zumindest einiger derverschiedenen in den Massenspektrumsdaten beobachteten Ionenspezies,um herauszufinden, ob das eine oder die mehreren interessierendenMasse-Ladungs-Verhältnissein das Fehlerband zumindest einiger der verschiedenen Ionenspeziesfallen.
[119] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 118 mit den weiterenSchritten: Definieren von einer oder mehreren interessierendenVerbindungen und Abfragen zumindest einiger der bestimmtenMasse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder verschiedener Ionenspezies,die anhand mehrerer Massenspektren beobachtet wurden, welche über einenZeitraum aufgenommen wurden, um herauszufinden, ob die eine oderdie mehreren interessierenden Verbindungen in das Fehlerband zumindesteiniger der anhand der mehreren Massenspektren beobachteten verschiedenenIonenspezies fallen.
[120] Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 119 mit den weiterenSchritten: Definieren von einem oder mehreren interessierendenMasse-Ladungs-Verhältnissenund Abfragen zumindest einiger der bestimmten Masse-Ladungs-Verhältnisseund der jeweiligen berechneten Fehlerbänder verschiedener Ionenspezies,die anhand mehrerer Massenspektren beobachtet wurden, welche über einenZeitraum aufgenommen wurden, um herauszufinden, ob das eine oderdie mehreren interessierenden Masse-Ladungs-Verhältnisse in das Fehlerband zumindesteiniger der anhand der mehreren Massenspektren beobachteten verschiedenenIonenspezies fallen.
[121] Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 63 bis120, welches weiter eine aus der folgenden Gruppe ausgewählte Ionenquelleaufweist: (i) eine Elektrosprayionisations-Ionenquelle ("ESI-Ionenquelle"), (ii) eine Atmosphärendruck-Ionenquellemit chemischer Ionisation ("APCI-Ionenquelle"), (iii) eine Atmosphärendruck-Photo ionisations-Ionenquelle("APPI-Ionenquelle"), (iv) eine Laserdesorptionsionisations-Ionenquelle ("LDI-Ionenquelle"), (v) einer induktivgekoppelten Plasma-Ionenquelle ("ICP-Ionenquelle"), (vi) eine Elektronenstoß-Ionenquelle("EI-Ionenquelle"), (vii) eine Ionenquellemit chemischer Ionisation ("CI-Ionenquelle"), (viii) eine Feldionisations-Ionenquelle ("FI-Ionenquelle"), (ix) eine Ionenquellemit schnellem Atombeschuß ("FAB-Ionenquelle"), (x) eine Flüssig-Sekundärionen-Massenspektrometrie-Ionenquelle("LSIMS-Ionenquelle"), (xi) eine Atmosphärendruckionisations-Ionenquelle("API-Ionenquelle"), (xii) eine Felddesorptions-Ionenquelle ("FD-Ionenquelle"), (xiii) eine matrixunterstützte Laserdesorptionsionisations-Ionenquelle("MALDI-Ionenquelle") und (xiv) eineDesorption/Ionisation-auf-Silicium-Ionenquelle("DIOS-Ionenquelle").
[122] Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 63 bis121, welches weiter eine kontinuierliche Ionenquelle aufweist.
[123] Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 63 bis121, welches weiter eine gepulste Ionenquelle aufweist.
[124] Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 63 bis123, welches weiter einen Massenanalysator aufweist, der aus derfolgenden Gruppe ausgewähltist: (i) ein Flugzeit-Massenanalysator,(ii) ein Quadrupol-Massenanalysator, (iii) ein Penning- oder Fouriertransformations-Ionenzyklotronresonanz-Massenanalysator("FTICR-Massenanalysator"), (iv) eine 2D-oder lineare Quadrupol-Ionenfalle und (v) eine Paul- oder 3D-Quadrupol-Ionenfalle.

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GB0308278D0|2003-05-14|

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公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

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法律状态:
2004-11-18| OP8| Request for examination as to paragraph 44 patent law|

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2010-03-18| 8130| Withdrawal|

优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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